給 CLDN18.2 陽性、HER2 陰性晚期胃癌病友的新選擇
台南市立醫院 血液腫瘤科 李楊成醫師
胃癌是台灣常見的癌症之一。根據台灣癌症登記資料，2021 年台灣胃癌新診斷個案約 4,377 人，死亡人數約 2,277 人；而且超過一半的病人在診斷時已經是第三期以上。相較於許多癌症，胃癌的五年存活率仍然偏低，因此如何找到更精準、更有效的治療方式，是近年胃癌治療的重要方向。
過去晚期胃癌的治療主要以化學治療為主，部分病人可以合併免疫治療；如果是 HER2 陽性胃癌，也可能使用 HER2 標靶治療。不過，臨床上有相當多病人屬於 HER2 陰性胃癌，這一群病友過去可選擇的標靶治療相對有限。近年新出現的 Zolbetuximab（Vyloy®），就是針對特定胃癌標記 CLDN18.2 所設計的新型標靶藥物，為符合條件的病友帶來新的治療選擇。
一、Zolbetuximab 是什麼藥？
Zolbetuximab 是一種單株抗體標靶藥物。它的治療目標是癌細胞表面的 CLDN18.2（Claudin 18.2）。
可以把 CLDN18.2 想像成癌細胞表面的「特殊門牌」。如果病人的胃癌細胞有高度表現這個門牌，Zolbetuximab 就能辨認並黏上去，進一步啟動身體的免疫反應，幫助破壞癌細胞。
根據簡報資料，Zolbetuximab 可與胃癌細胞上的 CLDN18.2 結合，並透過兩種主要機制促進癌細胞死亡：
第一是 ADCC，抗體依賴性細胞毒殺作用，也就是讓免疫細胞更容易攻擊癌細胞；第二是 CDC，補體依賴性細胞毒殺作用，也就是啟動補體系統來破壞癌細胞。
簡單說，Zolbetuximab 不是傳統化療，而是「看準癌細胞表面特定標記」的新型標靶治療。
二、什麼是 CLDN18.2？為什麼重要？
CLDN18.2 原本主要存在於胃黏膜細胞中。在正常組織裡，它的位置較不容易被藥物接觸到；但當胃細胞癌化後，細胞結構改變，CLDN18.2 可能會暴露在癌細胞表面，成為標靶藥物可以辨認的目標。
臨床上會利用病理切片進行免疫組織化學染色（IHC），檢查腫瘤是否為 CLDN18.2 陽性。試驗與健保條件中常用的定義是：
至少 75% 的腫瘤細胞呈現中度到強度的 CLDN18.2 膜染色。
這代表 Zolbetuximab 並不是所有胃癌病人都適合使用，而是需要先做腫瘤標記檢測，確認是否符合 CLDN18.2 陽性。
三、哪些病友可能適合 Zolbetuximab？
一般來說，可能適合 Zolbetuximab 的病友包括：
罹患胃腺癌，且疾病已經是局部晚期無法手術切除，或已經轉移；腫瘤檢測為 HER2 陰性；同時腫瘤檢測為 CLDN18.2 陽性。
目前 Zolbetuximab 是作為第一線治療使用，也就是在晚期或轉移性胃癌開始全身性治療時，若符合條件，可與含氟嘧啶類及含鉑類化學治療合併使用。健保規定也明確指出，Zolbetuximab 限與含氟嘧啶及含鉑化療併用，適用於 CLDN18.2 陽性、HER2 陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌病人的第一線治療。
四、臨床試驗結果：Zolbetuximab 有什麼效果？
Zolbetuximab 的主要臨床證據來自兩個大型第三期臨床試驗：SPOTLIGHT 與 GLOW。這兩個研究收錄的病人都是 CLDN18.2 陽性、HER2 陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃癌／胃食道接合處腺癌，並比較「Zolbetuximab 加化療」與「單純化療」的效果。
在合併分析中，Zolbetuximab 加化療相較於單純化療，可以延長疾病控制時間與整體存活時間。
1. 延長疾病無惡化存活期
疾病無惡化存活期可以理解為「治療後癌症沒有變壞、沒有明顯惡化的時間」。合併分析顯示：
Zolbetuximab 加化療：9.2 個月
單純化療：8.2 個月
疾病惡化或死亡風險下降，HR 為 0.71。此外，12 個月、24 個月與 36 個月的疾病無惡化比例，也都以 Zolbetuximab 加化療組較佳。
2. 延長整體存活期
整體存活期是病友最關心的指標之一。合併分析顯示：
Zolbetuximab 加化療：16.4 個月
單純化療：13.7 個月
死亡風險下降，HR 為 0.77。也就是說，對符合 CLDN18.2 陽性的病人來說，在標準化療中加入 Zolbetuximab，可以讓整體治療成效更好。
用比較通俗的方式說：
Zolbetuximab 不是保證讓腫瘤完全消失的藥，但對符合條件的晚期胃癌病友，可以幫助疾病控制更久，也有機會延長整體存活時間。
五、治療方式怎麼進行？
Zolbetuximab 是以點滴注射方式給藥，通常會與化學治療一起使用。臨床試驗中使用的化療組合包括 mFOLFOX6 或 CAPOX，這些都屬於含氟嘧啶類及含鉑類的化療組合。
實際治療方式會依病人的身體狀況、腎功能、神經病變風險、吞嚥與進食狀況、是否能服用口服藥等因素，由醫師選擇合適的化療搭配。
治療前通常需要完成以下評估：
病理診斷確認為胃腺癌或胃食道接合處腺癌；確認疾病是否為局部晚期不可切除或轉移；檢測 HER2；檢測 CLDN18.2；評估體能狀態 ECOG；抽血檢查肝腎功能、血球數、營養狀況；安排影像檢查作為後續療效比較基準。
六、常見副作用有哪些？
Zolbetuximab 最需要注意的副作用是腸胃道症狀，尤其是：
噁心、嘔吐、食慾下降。
在臨床試驗合併分析中，Zolbetuximab 加化療組的噁心、嘔吐比單純化療組更常見。簡報資料顯示，Zolbetuximab 加化療組噁心約 76%，嘔吐約 66.8%，食慾下降約 45.2%；而單純化療組分別約為 56.2%、34.2%、34.7%。
其他可能副作用包括：
貧血、腹瀉、白血球或嗜中性白血球下降、血小板下降、疲倦、腹痛、體重下降、低白蛋白、肝功能指數上升、周邊神經麻木等。這些副作用有些來自 Zolbetuximab，有些也可能與合併使用的化學治療有關。
另外，因為 Zolbetuximab 是抗體藥物，也可能出現輸注相關反應，例如發燒、畏寒、皮膚紅疹、胸悶、呼吸不適、血壓變化等。若治療中有不舒服，應立即告知護理師與醫師。
七、噁心、嘔吐可以處理嗎？
可以。雖然噁心與嘔吐是 Zolbetuximab 常見副作用，但臨床上可以透過預防性止吐藥、調整輸注速度、補充水分與電解質、少量多餐與營養支持來處理。
臨床試驗資料顯示，噁心、嘔吐與食慾下降通常在第一個療程較常見，之後發生頻率可能下降。
病友在治療期間若出現以下情況，請盡快聯絡醫療團隊：
一天嘔吐多次、無法進食或喝水、明顯頭暈虛弱、尿量減少、體重快速下降、持續腹瀉、發燒、黑便、嚴重腹痛、呼吸困難或胸悶。
這些症狀不一定代表治療失敗，但需要及早處理，避免脫水、電解質失衡或感染等問題。
八、健保給付條件是什麼？
依據最新藥品給付規定，Zolbetuximab（如 Vyloy®）自 115 年 4 月 1 日起納入健保給付。給付條件重點如下：
第一，限用於局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌病人的第一線治療。
第二，必須是 CLDN18.2 陽性，定義為：至少 75% 的腫瘤細胞顯示中度至強度 CLDN18.2 染色。
第三，必須是 HER2 陰性。
第四，病人身體狀況需良好，ECOG 體能狀態需 ≦1。
第五，需與含氟嘧啶類及含鉑化療合併使用。
第六，必須經過健保事前審查核准後才能使用；每次申請療程以 12 週為限，若要繼續使用，必須提出影像學證據，例如 RECIST criteria，證明疾病沒有惡化。
第七，Zolbetuximab 與免疫檢查點抑制劑只能擇一給付，治療失敗時不可互換。
這一點對病友非常重要。晚期胃癌第一線治療目前也有免疫治療合併化療的選項，例如 nivolumab 合併 fluoropyrimidine 與 oxaliplatin，用於晚期或轉移性且不具有 HER2 過度表現的胃癌病人；但新規定中特別註明，免疫治療與 zolbetuximab 僅能擇一使用，治療失敗時不可互換。
九、我該選 Zolbetuximab 還是免疫治療？
這是許多病友會問的問題。答案不是單純看哪個藥比較新，而是要看腫瘤的生物標記與病人的整體狀況。
晚期胃癌治療前，建議與醫師討論是否已完成以下檢測：
HER2、PD-L1 CPS、MSI/MMR、CLDN18.2。
如果病人是 CLDN18.2 陽性且 HER2 陰性，Zolbetuximab 可能是重要選項。若 PD-L1 表現較高，免疫治療也可能是選項之一。但因為健保規定 Zolbetuximab 與免疫檢查點抑制劑只能擇一給付，因此治療前應與醫師仔細討論：哪一種治療較符合自己的腫瘤特性、身體狀況、副作用耐受度與治療目標。
十、病友治療前可以問醫師的問題
病友可以主動詢問：
我的胃癌是胃腺癌還是其他型態？
我的疾病分期是局部晚期不可切除，還是已經轉移？
我有做 HER2 檢測嗎？結果是陽性還是陰性？
我有做 CLDN18.2 檢測嗎？陽性比例是否達到 75%？
我有做 PD-L1 CPS、MSI/MMR 檢測嗎？
我比較適合 Zolbetuximab 加化療，還是免疫治療加化療？
目前是否符合健保給付？是否需要事前審查？
治療期間多久做一次影像檢查？
如果噁心嘔吐很嚴重，有哪些預防與處理方式？
哪些症狀需要立刻回診或急診？
十一、李楊成醫師提醒
台南市立醫院血液腫瘤科李楊成醫師提醒，胃癌治療已逐漸進入「精準醫療」時代。過去我們常依靠腫瘤位置、分期與病人體能狀態來決定治療；現在則更重視腫瘤本身的生物標記，例如 HER2、PD-L1、MSI/MMR 與 CLDN18.2。
Zolbetuximab 的出現，讓 CLDN18.2 陽性、HER2 陰性晚期胃癌病友多了一個新的第一線標靶治療選擇。不過，這個藥並非每位胃癌病人都適合，必須先完成病理與生物標記檢測，並由醫師評估身體狀況、治療目標、副作用風險與健保條件後，再共同決定最合適的治療策略。
結語
Zolbetuximab 是胃癌治療的重要新進展。它針對癌細胞表面的 CLDN18.2 標記，與化學治療合併使用後，可延長符合條件病人的疾病控制時間與整體存活時間。對於 CLDN18.2 陽性、HER2 陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌病友，這是一項值得與醫師討論的新治療選擇。
治療前，最重要的是完成完整的腫瘤標記檢測；治療中，則要密切注意噁心、嘔吐、食慾下降、血球下降與輸注反應等副作用。透過醫療團隊的評估與照護，病友可以更安全、更有方向地面對治療。